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膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是成人最常見(jiàn)和最具侵襲性的惡性原發(fā)性腦腫瘤。其侵略性部分歸因于其深度侵入的邊緣，其分子和細胞的異質(zhì)性，以及獨特耐受的起源部位——大腦。免疫抑制中樞神經(jīng)系統(CNS)和GBM微環(huán)境是產(chǎn)生有效和持久抗腫瘤反應的重要障礙，這一點(diǎn)已由該腫瘤的治療反應率降低和復發(fā)概率高所證實(shí)。免疫療法已經(jīng)徹底改變了許多癌癥患者的預后，并可能為GBM患者開(kāi)辟新的途徑。目前一系列免疫治療策略正在GBM患者中進(jìn)行測試，這些策略同時(shí)針對先天免疫和適應性免疫。

免疫激活和中樞神經(jīng)系統特權

在攝取自身或外來(lái)(包括腫瘤)抗原后，樹(shù)突細胞通過(guò)傳入淋巴管(LVs)從組織部位遷移到伴隨的引流淋巴結(LN)。一旦進(jìn)入淋巴細胞層，這些攜帶抗原的樹(shù)突狀細胞將通過(guò)主要組織相容性ⅰ型(MHCⅰ型)或MHCⅱ型(MHC II)復合體呈遞給幼稚T淋巴細胞(T細胞)。基于抗原的類(lèi)型、在抗原呈遞細胞上表達的共刺激分子的水平、以及在引發(fā)時(shí)存在的細胞因子信號的環(huán)境，將引發(fā)耐受性或免疫原性T細胞反應^[1]。一旦被激活，這些T細胞將擴增，然后再循環(huán)回到組織部位以重新對抗其抗原，在那里它們將執行其效應子功能(即，通過(guò)釋放細胞因子和細胞溶解脫粒來(lái)清除病原體或腫瘤細胞)^[2][3]。除了樹(shù)突狀細胞之外，位于同一組織部位的其他專(zhuān)職抗原提呈細胞，即常駐巨噬細胞，也擁有有效吞噬和呈遞抗原至T細胞的機制，從而充當原位免疫的重要塑造者。

然而，腫瘤已經(jīng)進(jìn)化出為逃避這種免疫監視和激活系統，從而使用幾種機制來(lái)阻止強大和持續的T細胞反應。此外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤有一個(gè)特別適合生長(cháng)的環(huán)境，因為大腦長(cháng)期以來(lái)被認為是一個(gè)具有耐受性和免疫特權的器官^[4]。

完整和滲漏血腦屏障的細胞、大腦中神經(jīng)免疫系統的細胞成分和腫瘤微環(huán)境^[5]

GBM中的免疫和基質(zhì)景觀(guān)

所有主要的中樞神經(jīng)系統細胞類(lèi)型都有助于大腦的整體抗炎微環(huán)境——鑒于神經(jīng)元對不受控制的炎癥造成的不可逆損傷的高度脆弱性，這是一種合理的進(jìn)化限制。這些參與者中的第一個(gè)是構成血腦屏障的細胞，血腦屏障是由通過(guò)緊密連接周細胞和星形膠質(zhì)細胞端足突包圍著(zhù)這些內皮細胞，為血腦屏障提供支持和完整性。血腦屏障作為一種物理和化學(xué)屏障，主動(dòng)調節血液攜帶的分子、病原體和免疫細胞向腦實(shí)質(zhì)的運輸。旁細胞和跨細胞流動(dòng)非常有限，這種對進(jìn)入中樞神經(jīng)系統的物質(zhì)的把關(guān)導致了藥物外顯率的困難和許多療法療效的降低^[6]。

與外周內皮細胞相比，血腦屏障內皮細胞的粘附分子表達較低，防止過(guò)多的免疫外滲進(jìn)入中樞神經(jīng)系統。此外，這些內皮細胞可以與循環(huán)中的T細胞發(fā)生物理相互作用，并可以根據環(huán)境改變它們的活化狀態(tài)。分化簇(CD) 80 (CD80)(也稱(chēng)為B7-1)和CD86(也稱(chēng)為B7-2)與CD28的結合對于初始T細胞的活化和擴增是必要的。然而，盡管一些人報道內皮細胞在體外表達這些分子，最近對人和小鼠腦ECs的測序顯示很少或沒(méi)有基礎表達。盡管如此，內皮細胞確實(shí)表達其他共刺激分子(如CD58、CD40 ),并具有加工和呈遞自身抗原至MHC I和MHC II T細胞的機制。雖然穩態(tài)ECs的不充分的共刺激和細胞因子信號很可能會(huì )耐受任何相互作用的幼稚T細胞，但它們仍然可以調節已經(jīng)啟動(dòng)和活化的T細胞。.這與活化的(而非幼稚的)T細胞可以溢出并監視大腦的證據相一致，即使在穩定狀態(tài)下也是如此。這種外滲雖然還不完全清楚，但很可能是通過(guò)跨細胞滲出發(fā)生的，避免了破壞血腦屏障緊密連接的需要^[7]。

由于其在限制中樞神經(jīng)系統進(jìn)入中的特別重要的作用，靶向血腦屏障將是增強藥物或生物滲透的重要手段。研究最多的增強血腦屏障外顯率的方法是標準放射治療，其不僅直接作用于腫瘤細胞，而且由于從活化的內皮細胞和基質(zhì)細胞釋放細胞因子而增加外周免疫浸潤。放射治療的另一個(gè)益處是它還可以誘導腫瘤新抗原，當與檢查點(diǎn)阻斷結合時(shí)，這有助于增強放射治療的抗腫瘤反應。其他可以增強血腦屏障對治療的滲透性的方法包括使用聚焦超聲、對流增強或納米顆粒藥物遞送，以及針對EC連接蛋白和外排泵的小分子抑制劑——后者介導大化合物進(jìn)入大腦的主動(dòng)排斥。

如果循環(huán)中的T細胞最終通過(guò)了血腦屏障，它們將會(huì )遇到另一個(gè)挑戰。外滲后，浸潤的白細胞將進(jìn)入血管周?chē)臻g，遇到膠質(zhì)界，這是進(jìn)入由包圍血腦屏障內皮細胞的星形膠質(zhì)細胞端腳組成的實(shí)質(zhì)之前的最后一道屏障。膠質(zhì)限制蛋白組成型表達FasL(也稱(chēng)為CD95 L)，一種有效的凋亡誘導劑，一旦與其受體Fas結合，其在活化的T細胞上高度表達。星形膠質(zhì)細胞是血腦屏障的重要組成部分，對維持穩態(tài)中樞神經(jīng)系統的抗炎環(huán)境至關(guān)重要，主要通過(guò)分泌細胞因子TGF-β，它在大腦中廣泛表達，并直接或通過(guò)促進(jìn)Treg細胞形成來(lái)抑制活化的T細胞。神經(jīng)元本身也是這種抑制環(huán)境的關(guān)鍵貢獻者，因為它們也分泌TFG-β和其他抑制因子，如血管活性腸肽(VIP)^[8]。

結論和展望

盡管獲得了大量關(guān)于其分子和細胞起源及其病理生理學(xué)的知識，但有效的GBM療法仍然難以捉摸。然而，最近在TME深層表征方面取得的進(jìn)展為評估這種致命疾病的新型有效治療方法掃清了新的道路。越來(lái)越明顯的是，抑制性TME在減輕抗腫瘤免疫中起著(zhù)巨大的作用。在TME中，骨髓腔室是一個(gè)主要的研究領(lǐng)域，特別是在免疫抑制性tam大量存在的情況下。血液和組織中T細胞的主動(dòng)隔離進(jìn)一步加劇了這種抑制性TME，少數效應物表現出衰竭表型。一些更廣泛研究的衰竭標記物包括誘導型T細胞共刺激因子(ICOS)、淋巴細胞激活因子3 (LAG3)和T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域包含蛋白3 (TIM3)。在使用和不使用檢查點(diǎn)抑制的情況下，腫瘤內都發(fā)現了衰竭的T效應細胞。雖然可能是可逆的，但T細胞衰竭是持續抗腫瘤反應需要克服的主要問(wèn)題。令人欣慰的是，已經(jīng)有研究表明對這些選擇分子的組合抑制將有效逆轉T細胞衰竭。

產(chǎn)生強大抗腫瘤反應的理想治療策略可能來(lái)自于標準護理療法與多管齊下的免疫學(xué)方法的結合:消耗/再教育TAMs，使用放療和化療促進(jìn)新抗原表達，以抗原特異性方式增強DC遷移和活化，以及最終增強T細胞效應子功能——通過(guò)用檢查點(diǎn)去除它們的斷裂，用特異性抗原靶位改造它們，或幫助它們識別和結合腫瘤細胞。

隨著(zhù)我們繼續在分子和微環(huán)境水平上對患者進(jìn)行分層，GBM治療應該迅速轉向“個(gè)性化”的途徑。更重要的是，對腫瘤進(jìn)行持續的免疫和基質(zhì)細胞監測——特別是在對免疫療法無(wú)反應的患者中——對于揭示需要達到的高產(chǎn)量目標以克服治療耐藥性至關(guān)重要。

參考文獻：

1、Immunity 2013, 39, 1–10..

2、Ann. Oncol. 2017, 28, 1457–1472.

3、Nature 2019, 572, 62–66

4、Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 26–41 Int J Mol Sci. 2020;21(19):7358.

5、Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.

6、Nature Reviews Cancer 2020, 20, 203–217.

7、Glia 2019, 67, 779–790

8、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 1129–1138