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近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs) 聯(lián)合化療在新輔助治療或圍手術(shù)期治療可切除非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。這種聯(lián)合治療策略不僅顯著提高了患者的病理緩解率，特別是病理完全緩解(pCR)率，也改善了生存結(jié)局。然而，一個(gè)核心問題隨之浮出水面：對(duì)于那些在新輔助化療免疫治療后達(dá)到pCR的患者，術(shù)后是否仍有必要繼續(xù)進(jìn)行輔助免疫治療?這一問題在學(xué)術(shù)界引發(fā)了廣泛討論，目前尚無統(tǒng)一定論。pCR雖是強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)，但其是否足以讓患者豁免輔助免疫治療，仍是當(dāng)前胸部腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一大爭議焦點(diǎn)^[1]。

一、理解病理完全緩解軍(pCR)及其意義

1.pCR的定義與評(píng)估

病理完全緩解(pCR)通常定義為在切除的原發(fā)肺部腫瘤和所有區(qū)域淋巴結(jié)中均未發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤細(xì)胞。國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)等學(xué)術(shù)組織為pCR的評(píng)估制定了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和多學(xué)科建議，以確保評(píng)估的規(guī)范性和一致性。例如，IASLC建議對(duì)于小于等于3厘米的腫瘤應(yīng)全部提交進(jìn)行顯微鏡評(píng)估：對(duì)于大于3厘米且初步切片未見腫瘤活細(xì)胞的，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)夭±砜魄闆r合理增加送檢組織量^[2]。

2.pCR的臨床意義與局限性

達(dá)到pCR無疑是患者預(yù)后良好的重要標(biāo)志。多項(xiàng)研究表明，pCR與改善的無事件生存期(EFS)和總生存期(OS)顯著相關(guān)。然而，pCR并不等同于“治愈”。即使在化療時(shí)代，一項(xiàng)包含6274名患者的薈萃分析顯示^[3] ，達(dá)到pCR的NSCLC患者五年總生存率約為63%， 這意味著仍有相當(dāng)一部分pCR患者面臨復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

3.pCR的局限性

1）評(píng)估挑戰(zhàn)：盡管有標(biāo)準(zhǔn)化指南，但在實(shí)際操作中，尤其是在區(qū)分治療引起的炎癥反應(yīng)與殘留腫瘤細(xì)胞時(shí)，不同病理醫(yī)生之間可能存在判讀差異(盡管針對(duì)pCR的判讀一致性較高)。此外，有時(shí)難以準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤床。

2）微小殘留病灶：即使對(duì)整個(gè)腫瘤床進(jìn)行了廣泛取樣，也無法保證所有組織塊都得到顯微鏡評(píng)估，可能存在未被檢測到的微小殘留活腫瘤細(xì)胞。

3）遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移：pCR主要反映局部區(qū)域的腫瘤清除情況，無法完全排除遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的存在，這些微轉(zhuǎn)移灶是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。

二、反對(duì)/支持pCR患者繼續(xù)輔助免疫治療的觀點(diǎn)

三、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)解讀

多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)為我們提供了關(guān)于新輔助/圍手術(shù)期免疫治療的重要數(shù)據(jù)。這些試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上存在差異(CheckMate-816僅為新輔助，而KEYNOTE-671、CheckMate-77T為圍手術(shù)期全程)，隨訪時(shí)間也不同，這使得直接比較和解讀pCR患者是否需要輔助治療變得復(fù)雜。 

圖 主要臨床試驗(yàn)中新輔助/圍手術(shù)期免疫治療的無事件生存期(EFS)風(fēng)險(xiǎn)比

圖中HR展示了部分關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組(含免疫治療)相對(duì)于對(duì)照組(多為單純化療)的EFS風(fēng)險(xiǎn)比。較低的HR值意味著實(shí)驗(yàn)組的EFS獲益更優(yōu)。

數(shù)據(jù)顯示：

1.CheckMate-816(新輔助Nivolumab+化療vs.化療)：EFS HR約為0.63^[4]。該研究奠定了新輔助免疫聯(lián)合化療的地位，pCR率顯著提高 (24% vs 2.2%)。

2.KEYNOTE-671(圍手術(shù)期Pembrolizumab+化療vs.新輔助化療+安慰劑輔助)：EFS HR為0.58^[9] ，OS獲益 (HR 0.72)。

3.CheckMate-77T-(圍手術(shù)期Nivolumab+化療vs.新輔助化療+安慰劑輔助)： EFS HR為0.58 ^[10]。

雖然這些試驗(yàn)均顯示了免疫治療的顯著療效，但對(duì)于pCR后輔助治療的價(jià)值，直接證據(jù)仍有限。Uprety等人的文章指出， CheckMate 77T和KEYNOTE-671的探索性分析表明，無論是否達(dá)到pCR，患者似乎都能從輔助免疫治療中獲益。然而，這些是亞組分析或探索性終點(diǎn)，需要更成熟的數(shù)據(jù)和專門設(shè)計(jì)的試驗(yàn)來證實(shí)。

四、生物標(biāo)志物的探索與未來方向

為了更精準(zhǔn)地指導(dǎo)pCR患者的輔助治療決策，研究者們正在積極探索生物標(biāo)志物的作用：

1.循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)：術(shù)后ctDNA的狀態(tài)被認(rèn)為是預(yù)測復(fù)發(fā)的有力工具。ctDNA持續(xù)陽性可能提示存在微小殘留病灶，這類患者或許更能從輔助治療中獲益。然而，目前ctDNA在臨床決策中的應(yīng)用仍處于探索階段，需要前瞻性研究驗(yàn)證其預(yù)測價(jià)值和指導(dǎo)治療的能力。

2.PD-L1表達(dá)水平：PD-L1表達(dá)作為免疫治療的預(yù)測標(biāo)志物，在晚期NSCLC中已廣泛應(yīng)用。但在早期NSCLC輔助治療中，其作用尚不完全明確，不同試驗(yàn)結(jié)果存在差異。

五、未來的研究方向

1.精準(zhǔn)分層治療：結(jié)合pCR狀態(tài)、ctDNA動(dòng)態(tài)變化、PD-L1表達(dá)及其他分子特征，篩選出真正高危復(fù)發(fā)的pCR患者，對(duì)其進(jìn)行強(qiáng)化輔助治療，而對(duì)低危患者則考慮豁免，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化“減法”治療。

2.優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開展頭對(duì)頭比較新輔助免疫治療與圍手術(shù)期全程免疫治療的臨床試驗(yàn)，以明確輔助治療部分對(duì)pCR患者的實(shí)際增量獲益。同時(shí)，探索更短療程的輔助治療 (如6個(gè)月)的可行性，以平衡療效與毒性、成本。

3.患者參與決策：在證據(jù)尚不充分的情況下，對(duì)于達(dá)到pCR的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)與患者充分溝通輔助免疫治療的潛在獲益、風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及對(duì)生活質(zhì)量的影響，共同做出最適合患者個(gè)體情況的決策。

六、結(jié)論與臨床啟示

當(dāng)前，對(duì)于新輔助化療免疫治療后達(dá)到pCR的NSCLC患者是否需要繼續(xù)輔助免疫治療，尚無明確答案，仍是一個(gè)充滿爭議的臨床問題。pCR是強(qiáng)有力的良好預(yù)后因素，部分患者可能通過新輔助治療已達(dá)到”臨床治愈”或極低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，額外的輔助治療可能帶來不必要的毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

然而，pCR并非萬無一失的“保險(xiǎn)單”，仍有患者面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。部分圍手術(shù)期研究的探索性數(shù)據(jù)提示，輔助免疫治療可能為pCR患者帶來額外獲益。因此，在獲得更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前，臨床決策需高度個(gè)體化。醫(yī)生應(yīng)綜合評(píng)估患者的臨床病理特征(如分期、pCR的徹底性)、治療耐受性、合并癥、生物標(biāo)志物信息(如ctDNA狀態(tài)，若可及且有參考價(jià)值)以及患者的意愿和價(jià)值觀，進(jìn)行全面考量和共同決策。

隨著更多長期隨訪數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物研究的深入以及創(chuàng)新臨床試驗(yàn)的開展，未來有望為這一問題提供更清晰的答案，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)早期NSCLC患者治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化和個(gè)體化。

參考文獻(xiàn)

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[9] N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):491-503.

[10] N Engl J Med. 2024 Aug 8;391(6):573.

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