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科研合作

案例報道:MLH1基因拷貝數缺失的前列腺癌

新聞來(lái)源: 發(fā)布時(shí)間:[2025-02-14]


前言


前列腺癌(PC)是我國發(fā)病率最高的男性生殖系統腫瘤,2022年新發(fā)超過(guò)13萬(wàn)例。90%以上的前列腺癌組織學(xué)亞型為腺泡腺癌(AAC);在不常見(jiàn)亞型中,導管腺癌(DAC)相對常見(jiàn),且常與AAC共存。錯配修復缺陷(dMMR)或微衛星高度不穩定(MSI-H)在PC中頻率不高,在0.7%至5%之間,更常見(jiàn)于DAC,大部分由體系或胚系突變導致MSH2/MSH6表達缺失。MLH1表觀(guān)遺傳沉默在PC中較為少見(jiàn),拷貝數缺失更為罕見(jiàn)。近期,飛朔生物、朔幸醫學(xué)與合作伙伴報道了一例MLH1拷貝數缺失,伴有MSI-H和BRCA2突變的DAC患者,文章發(fā)表于期刊INT CANCER CONF J上。

 

早期研究


約翰霍普金斯大學(xué)的研究者報道了兩例dMMR的PC患者,使用基于標準聚合酶鏈反應(PCR)法的MSI分析系統(Promega)檢測均為微衛星穩定(MSS),但是高通量測序(NGS)顯示MSI-H。兩例患者林奇綜合征(LS)胚系檢測陰性,靶向或全外顯子組測序(WES)顯示腫瘤突變負荷(TMB)升高。MLH1無(wú)致病性單核苷酸突變(SNV)或插入缺失(indel),MLH1啟動(dòng)子亦未高度甲基化。拷貝數分析證實(shí)一例患者M(jìn)LH1雙等位基因丟失,另一例單等位基因丟失。第二例患者接受帕博利珠單抗單藥治療,表現出前列腺特異性抗原(PSA)水平短期降低。

 

案例報道


一例72歲的男性主訴尿潴留4年以上,無(wú)腫瘤家族史和腫瘤病史。PSA水平為3.95 ng/ml。超聲顯示前列腺增大,尺寸為6.2×6.9×7.6 cm,計算機斷層掃描(CT)進(jìn)一步證實(shí)前列腺異型增生。穿刺活檢顯示低分化癌,免疫組化(IHC)CK、P504S、p16(1+)、p53(30%)、KI-67(60%)陽(yáng)性。患者接受機器人輔助下腹腔鏡PC根治性切除術(shù)和盆腔淋巴結清掃。組織病理學(xué)支持低分化DAC合并AAC(Gleason 5+4),浸潤精囊和尿道,并有一個(gè)盆腔淋巴結轉移。


腫瘤NGS檢測(飛朔生物腫瘤全景基因檢測)顯示TMB升高(34.71個(gè)突變/Mb),94.12%(32/34)的微衛星位點(diǎn)不穩定,MLH1雙等位基因丟失(拷貝數為0.16),未發(fā)現4個(gè)錯配修復(MMR)基因存在致病突變。IHC證實(shí)MLH1和PMS2表達完全缺失。此外,NGS發(fā)現了位于BRCA2基因串聯(lián)重復序列區域(7 nt)的單核苷酸缺失導致的體系移碼突變(c.8940del,p.E2981Kfs*7),豐度為41.84%。


同源重組修復缺陷(HRD)檢測(飛朔生物HRD檢測)顯示基因組不穩定性評分(GIS)為24分,低于42分的閾值,提示BRCA2突變可能是MSI-H高突變驅動(dòng)的乘客突變。


 

IHC顯示MLH1和PMS2表達完全缺失

 

BRCA2基因串聯(lián)重復序列區域的移碼突變(c.8940del)


在綜合考慮了MSI-H、TMB-H和HRD狀態(tài)之后,患者最終接受了戈舍瑞林(每3個(gè)月10.8 mg)雄激素剝奪治療(ADT)和替雷利珠單抗(每3周200 mg)治療。在一年的隨訪(fǎng)期中,PSA水平低于0.01 ng/ml,盆腔核磁共振(MRI)顯示無(wú)異常。

 

總結


MLH1拷貝數丟失在dMMR腫瘤中非常罕見(jiàn),據我們所知這是全球第三例,也是國內報道的第一例因MLH1拷貝數丟失導致的PC患者。根據我們和其他研究者的報道,dMMR的PC患者PSA水平較低。值得關(guān)注的是,常規NGS檢測可能無(wú)法檢測到MMR基因結構變異。在本案例中,我們進(jìn)行了全面的NGS分析,包括TMB、MSI和拷貝數變化(CNV)。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準醫學(xué)檢測提供最具創(chuàng )新性的產(chǎn)品和服務(wù),并持續更新現有產(chǎn)品。

 

參考文獻

[1] Int Cancer Conf J. 2024 Oct 24;14(1):46-49.

[2] JCO Precis Oncol. 2023 May:7:e2200611.


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